BK多瘤病毒BKPyV是多瘤病毒科双链DNA病毒的一个成员是一种小型非包膜DNA病毒在人群中普遍存在并在体内保持潜伏状态。它可能在免疫系统受损的个体中重新激活尤其是在肾移植后并能激活各种转录因子和免疫介质。尽管重新激活通常无症状但它可能表现为急性肾损伤AKI而AKI是移植器官早期丢失的危险因素。对BKPyV的免疫反应在控制病毒和保护器官免受感染期间损伤方面至关重要。BKPyV在肾脏移植受者KTRs中的存在最常诱发尿路感染UTIs这是KTRs中AKI最常见的原因。目前尚无有效的BKV感染抗病毒药物管理病毒再激活的主要手段是减少免疫抑制。开发基于免疫的疗法来对抗BKV具有重要作用。数据来源 Bizhani S, et al. Virol J. 2025BKV和VP1到蛋白的结构和其受体多瘤病毒科的成员在结构上具有相似性具有相似的衣壳大小、高度的遗传同源性以及可比的基因组大小。BKV具有一个直径为40至44纳米的小型非包膜二十面体衣壳由病毒编码的衣壳蛋白VP1、VP2和VP3。衣壳蛋白环绕着与组蛋白结合形成染色质链的单分子DNA。衣壳蛋白呈T7d二十面体结构排列包含360个VP1分子组织成72个五聚体。每个五聚体内部连接着VP2和VP3这两种次要衣壳蛋白的单个部分。因此VP1是病毒颗粒表面唯一暴露的病毒蛋白负责病毒与宿主细胞受体的结合从而促进病毒进入细胞。数据来源 Hurdiss DL, et al. Structure. 2018VP1是一种由362个氨基酸42 kDa组成的蛋白质分为五个环分别称为BC、DE、EF、GH和HI它们连接着多肽链的不同部分。如前所述VP1形成五聚体这些五聚体存在于病毒衣壳的外表面。VP1环在介导衣壳组装方面的重要性已被证明。五聚体由五个β桶状的VP1单体组成环状结构通过β链框架之间相互作用的环紧密连接。VP1的N端区域位于病毒颗粒内部并介导DNA结合。每个VP1单体的C端亚基形成延伸至相邻帽体单体的臂将它们结合在一起形成病毒颗粒。每个VP1五聚体与一个内部蛋白VP2351个氨基酸38 kDa或VP3232个氨基酸27 kDa相互作用这些蛋白通过疏水相互作用以发夹状方式插入中央空腔中。这两种蛋白均由同一晚期mRNA转录本表达并共享C端氨基酸序列但VP2具有独特的N端氨基酸序列包括一个位于Gly-2处的推测的肉豆蔻酰化位点。然而通过质谱分析尚未检测到BKPyV VP2在该位点的修饰。VP2和VP3共享的C端片段包含重要特征包括VP1结合区、DNA结合区和NLS。这两种蛋白质对于病毒组装不是必需的移除它们不会影响病毒颗粒的稳定性。数据来源 Hurdiss DL, et al. Structure. 2018数据来源 Pietrobon S, et al. Front Immunol. 2017BKV进入细胞的机制与其它多聚病毒不同BKV进入宿主细胞是通过溶孔小体caveolae介导的而其他多聚病毒通常依赖于囊泡蛋白介导的内吞作用。BKV的VP1蛋白在β-链C1BC1和BC2环之间存在一个裂隙可结合到宿主细胞膜上表达的半乳糖苷GD1b和GT1b分子中α2-8连接的唾液酸基序。随后病毒通过溶孔小体介导的内吞途径进入细胞。进入细胞后BKV借助微管被运送到内质网并沿经典的内吞途径进行衣壳脱壳。VP2和VP3在VP1脱壳后通过导入蛋白介导BKV进入细胞核。进入细胞核后BKV基因组在人类细胞中仍保持游离状态而相比之下在啮齿类动物细胞中BKV基因组会整合至宿主DNA中从而导致啮齿类动物肿瘤的发生。数据来源 Ambalathingal GR, et al. Clin Microbiol Rev. 2017BKV的靶向治疗Potravitug是一种针对BK病毒VP1外膜蛋白的单克隆抗体其作用机制是阻断病毒与宿主细胞的结合及进入从而防止感染宿主细胞并抑制病毒复制。由Memo Therapeutics AG开发后被Ipsen收购Potravitug已于2023年5月获得美国食品药品监督管理局FDA的快速通道审批资格并于2025年12月在欧盟获得孤儿药资格认定。II期SAFE Kidney II试验是目前针对肾移植患者中BKPyVAN治疗的最大规模安慰剂对照临床试验共纳入美国22个研究中心的95名患者。主要研究结果表明Potravitug具有显著疗效在第20周时其减少≥1-log10病毒载量或检测不到病毒载量的比例高于安慰剂组同时BKPyVAN的组织学表现也有所改善。总体数据表明Potravitug具有显著的临床价值能够持续且明显地发挥抗病毒作用并降低BKPyVAN的发生率。TraxivitugMAU868是一种靶向是一种人IgG1/λ抗体分离自一名健康、BKPyV血清阳性供体的记忆B细胞中该供体最初是在筛选能结合BKPyV VLPsI型和IV型的细胞中被发现的。MAU868 scFv与位于BKPyV VP1五聚体外侧外表面上的一个表位结合。相互作用表面由几个连续和不连续即非连续的序列组成即第77至80位、169至186位以及191至192位残基。这些残基构成了由MAU868识别的3维构象表位其中酪氨酸169Y169、精氨酸170R170和赖氨酸172K172提供了关键的接触相互作用。FIH临床试验结果表明MAU868单次给药最高100 mg/kg静脉注射安全且耐受性良好并提供了用于指导后续研究剂量和方案选择的人体数据。MAU868有望成为治疗和/或预防BKPyV疾病的同类首创抗病毒药物。数据来源 Abend JR, et al.Am J Transplant. 2024我们收集整理一批BKV相关抗体序列信息。文档可关注、回复“BKV ”下载。
