摘要空间蛋白质组技术彻底革新了对癌症复杂组织结构的认知但也带来独特的计算分析难题不同研究采用差异化标志物抗体组合与实验流程现有分析流程仅适配单一研究队列难以跨数据集迁移知识、稳健筛选生物标志物。本文提出VirTues虚拟组织通用基础模型可直接从多重成像数据学习具备标志物感知、覆盖多尺度的蛋白、细胞、微生态、组织表征。仅依靠套预训练主干网络VirTues可完成标志物重构、细胞分割分型、组织微生态注释、空间生物标志物挖掘、患者分层大任务支持跨异质标志物面板、数据集的样本注释。在阴性乳腺癌队列中基于VirTues挖掘的生物标志物可预测抗PD-L1免疫联合化疗疗效并在独立队列中实现无病生存期分层性能优于同数据集现有最优生物标志物与临床分层方案。charlotte.bunneepfl.ch#空间蛋白质组 #多重组织成像 #基础模型 #虚拟组织 #肿瘤微环境 #零样本迁移 #细胞分割 #细胞分型 #生物标志物 #成像质谱流式 #多组学整合 #可解释人工智能引言图1 VirTues平台整体概览a VirTues功能流程图将多重组织图像转化细胞、微生态、样本层级虚拟组织表征用于临床与生物学挖掘支持相似病例检索辅助临床决策。b 极坐标图展示15套IMC数据集所用标志物分布。c 数据集统计饼图统计患者、组织样本、256×256图像切片数量。d VirTues模型架构多重图像按切片分块转为3维图像token蛋白语言模型生成标志物token经线性投影与图像token融合VirTues基于掩码自编码器MAE训练ViT架构输入拼接可学习切片汇总token编码器输出切片特征经卷积得到细胞token或聚合为微生态、组织汇总token编码器包含标志物注意力、空间注意力2种稀疏注意力模块。训练时随机掩码各通道部分token解码器基于未掩码特征重构各通道标志物。e 模型缩放性能对比左图为计算开销随标志物数量变化曲线右图为CA-MAE与VirTues预测性能平均绝对误差MAE对比右侧示意图展示全注意力与VirTues稀疏注意力架构差异。虚拟组织基础模型掩码重构测试独立掩码/标志物掩码/微区域掩码图2 VirTues学习组织架构与标志物间关联特征a 独立掩码策略、重构原图示例原发肺、乳腺癌组织各通道独立随机掩码60%-100%切片token。b 标志物掩码策略、重构原图示例随机完整遮蔽单标志物全部像素其余通道完整保留每行展示同一切片不同标志物补全结果比例尺100微米。c 微区域掩码策略、重构原图示例随机遮蔽全部通道同一空间位置像素。d 3类掩码策略下各数据集平均皮尔相关系数基线为单通道均值填充、最优相关标志物填充。圆圈 独立掩码叉 标志物掩码3角 微区域掩码蓝色为0样本数据集标志物灰色为训练集标志物。e 0样本标志物预测整体流程训练阶段输入含已知标志物数据集训练VirTues推理阶段输入含全新标志物独立数据集映射至共享虚拟组织表征空间完成重构与预测任务。f UMAP图训练见过标志物、全新标志物嵌入空间分布虚线为分组均值。g 零样本下CD14训练见过、CD63全新标志物重构图像对比掩码输入、模型预测、原始图像3列并排。h 0/训练内场景下各标志物重构皮尔相关系数虚线为分组均值。单细胞跨队列样本细胞分型图3 VirTues实现单细胞尺度组织注释a 流程VirTues输出细胞汇总token经逻辑回归线性探测完成细胞分型。b 肺、乳腺、黑色素瘤数据集VirTues、KRONOS、CA-MAE细胞分型F1得分对比。c 仅Danenberg数据集训练vs全数据集训练的VirTues分型F1对比。d 训练内/0样本场景下多数据集宏平均F1得分对比。e 跨队列细胞分割与分型流程多数据集统一注释训练分割头可直接在全新无标注数据集同时输出细胞实例掩码、细胞类型掩码无需微调。f IoU0.5阈值下VirTues、Cellpose、InstanSeg、StarDist实例分割F1得分。g VirTues、MAPS、Astir细胞分型宏平均F1得分对比。h 左不同IoU阈值下分割F1曲线右各类细胞单独分型F1柱状图。i 肺组织完整成像、VirTues预测细胞掩码、CellposeAstir联合掩码直观对比下方为局部放大图误差棒为自举95%置信区间。VirTues临床应用风险分层、诊断预测、相似病例检索、生物标志物挖掘肿瘤微环境特征实现乳腺癌患者风险分层图4 VirTues临床落地应用患者风险分层、组织水平诊断、相似病例检索a METABRIC雌激素阳性乳腺癌队列流程VirTues提取细胞表征经K-means聚类以聚类占比向量2次聚类划分高低风险组。b UMAP图细胞表征按风险组上色核密度图展示血管基质、抗原呈递富集微生态细胞分布。c 高低风险组Kaplan-Meier生存曲线log-rank检验P值标注。d 高风险组各类微生态结构风险比附带95%沃尔德置信区间。e 基于注意力多实例学习ABMIL从切片汇总token完成组织临床预测。f 肺、乳腺数据集肿瘤亚型、分级、ER/ERBB/PAM50分型宏F1柱状图右侧为新辅助治疗响应预测性能。g 虚拟组织数据库检索流程提取微生态token作为组织指纹通过最优传输距离检索临床相似患者供临床医师参考。h-j 检索定量指标h 肿瘤亚型、分级、转移、复发检索前3平均精度i 查询与匹配样本细胞类型L1距离j 标志物表达切片瓦瑟斯坦距离红色虚线为随机检索基线误差棒95%置信区间。k 3组检索案例查询组织前3匹配样本附带细胞分型占比色条。基础模型驱动免疫治疗响应生物标志物挖掘图5 基于VirTues挖掘免疫治疗预后空间生物标志物a NeoTRIP三阴性乳腺癌队列设计138名患者分为应答/无应答组分别采集治疗前、治疗中、治疗后活检样本。b UMAP核密度图应答/无应答患者在原始标志物均值空间、VirTues虚拟组织表征空间分布对比黑色箭头标注连续活检样本重心偏移。c 无监督Leiden聚类从预处理细胞表征筛选预后相关聚类响应/无响应特征RS/NRS。d UMAP图细胞表征按细胞类型上色虚线标注4类特征分布区域。e 基于VirTues标志物与现有空间预测、免疫细胞比例AUROC对比。f 4类特征内部细胞类型占比堆叠柱状图。g 特征邻域细胞丰度树状图对比特征内外凋亡、CD4、B/浆细胞邻域差异实线为显著差异P0.05。h 将特征迁移至独立乳腺癌队列提取细胞标签UMAP分布。i 免疫炎症/排斥/冷肿瘤在各特征内占比柱状图。j 基于VirTues特征、肿瘤/CD4/CD8/B细胞比例的患者Kaplan-Meier无病生存曲线。k 各类分层方案一致性指数对比柱状图。数据本研究发布套VirTues预训练模型仅IMC数据集训练版、多技术扩展数据集训练版配套套开源数据集。全部数据集、模型权重托管GitHub仓库https://github.com/bunnelab/virtues#datasets各标志物标准氨基酸序列取自UniProt数据库https://www.uniprot.org/配套自动化序列下载脚本随源码提供https://github.com/bunnelab/virtues#models代码全部实验代码基于Python实现完整开源代码托管GitHubhttps://github.com/bunnelab/virtues详细总结思维导图基础信息总览现有主流模型缺陷对比3种掩码重建定量指标皮尔相关系数r参考Nature. 2026 Aug 5. doi: 10.1038/s41586-026-10884-y.The Virtual Tissues foundation model resolves spatial proteomics across scales注AI辅助创作如有不当欢迎指出。内容仅供参考不构成任何建议。
